Cellules souches et homéostasie tissulaire

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Chef d'équipe: Allison Bardin
Cellules souches et homéostasie tissulaire

Mots-clés

cellule souche, prolifération, différenciation, développement, mutation somatique

En clair

Nous étudions les cellules souches adultes de l’intestin de drosophile pour comprendre les mécanismes généraux contrôlant les cellules souches et leur descendance, en combinant les outils génétiques très puissants existant chez la drosophile et l’imagerie confocale haute résolution.

Allison Bardin, PhD

Cellules souches et homéostasie tissulaire

Institut Curie / CNRS UMR3215 / INSERM U934
11-13 rue Pierre et Marie Curie
75248 Paris Cedex 05

 Tel: +33 1 56 24 65 62
Fax: +33 1 56 24 63 19

Email: allison.bardin@curie.fr

 


Fig. 1 : L'intestin de drosophile: A. L épithélium de l intestin est composé de cellules souche (ISC, en rouge), de cellules progénitrices entéroblastes (EB, en gris), et des entérocytes (EC, en bleu) et entéroencrines (EE, en vert). B. La ISC est multipotente : elle se divise et donne une nouvelle ISC et sa cellule soeur, l entéroblaste, qui se différencie en entérocyte dans 80% des cas, ou en entéroendocrine dans les 20% restants.Fig. 1 : L'intestin de drosophile: A. L épithélium de l intestin est composé de cellules souche (ISC, en rouge), de cellules progénitrices entéroblastes (EB, en gris), et des entérocytes (EC, en bleu) et entéroencrines (EE, en vert). B. La ISC est multipotente : elle se divise et donne une nouvelle ISC et sa cellule soeur, l entéroblaste, qui se différencie en entérocyte dans 80% des cas, ou en entéroendocrine dans les 20% restants.

    Les cellules souches sont essentielles pour le développement et la maintenance des organes et des tissus. Elles se caractérisent par leur capacité à se diviser et à générer des cellules différenciées. Comprendre cette double capacité de renouvellement et de différenciation est l’un des défis de la médecine régénérative, et aura un large impact pour la biologie du cancer.

     Dans l’équipe, notre but est d’identifier des mécanismes importants dans ces deux processus, et à terme comprendre comment ils interagissent pour permettre l’homéostasie d’un tissu. Nous utilisons un modèle simple, l’intestin de la drosophile, qui contient environ un millier de cellules souches intestinales (ISC) multipotentes (fig.1). Les cellules souches intestinales produisent les deux types de cellules différenciées qui composent l’intestin : les entérocytes et les  entéroendocrines. Ces cellules différenciées sont régénérées environ une fois par semaine dans les tissus sains, mais ce renouvellement peut être accéléré après ingestion de bactéries pathogènes ou de produits corrosifs (DSS, paraquat). Ce tissu est donc le parfait modèle de base pour l’étude de tissus de mammifères comme l’intestin, les poumons ou la peau, qui nécessitent de répondre à des changements environnementaux par une régénération active.

      Nous utilisons ce modèle pour répondre à plusieurs questions importantes : comment est régulée la prolifération des cellules souches ? Qu’est ce qui contrôle le choix des cellules souches de se différencier ? Nous utilisons également ce système pour comprendre les premières étapes de l’initiation d’un cancer : comment apparaissent les mutations somatiques ? Quelles sont leurs conséquences sur les cellules souches adultes et sur le tissu ?

Contrôle de la prolifération : pour avoir une vue globale du contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules souches, nous avons cherché de nouveaux régulateurs par un crible génétique à l’EMS. Actuellement, nous étudions plusieurs gènes ainsi identifiés, dont des régulateurs du remodelage de la chromatine conservés chez les mammifères, également retrouvés mutés dans des cancers chez l’homme, et qui sont indispensables dans l’intestin de la drosophile pour limiter la prolifération cellulaire (fig.2).

Contrôle de la différenciation : Dans notre précédente étude (Bardin AJ, 2010), nous avons identifié les facteurs de transcription achaete-scute comme essentiels pour la différentiation des cellules souches en cellules entéroendocrines. Nous avons depuis trouvé d’autres facteurs contrôlant la différentiation en cellules entéroendocrines dont nous étudions les mécanismes d’action. Ce projet permettra de mieux appréhender comment s’installe l’équilibre entre les différents types des cellules différenciées dans un tissu homéostatique.

Mutations spontanées : Nous utilisons l’intestin de drosophile pour déterminer les mécanismes sous-jacents les mutations spontanées. En particulier, nous voudrions comprendre l’influence du régime alimentaire, des pathogènes, et d’autres composants environnementaux dans l’induction de mutations.

Fig. 2: Mutants dérégulant la prolifération des cellules souches: A. Une cellule souche sauvage génère une lignée (marquée en vert) contenant une unique cellule souche (en rouge) et des cellules différenciées. B. Après inactivation d’un facteur de remodelage de la chromatine, les cellules souche prolifèrent excessivement et forment très vite des amas de cellules souche (en rouge).Fig. 2: Mutants dérégulant la prolifération des cellules souches: A. Une cellule souche sauvage génère une lignée (marquée en vert) contenant une unique cellule souche (en rouge) et des cellules différenciées. B. Après inactivation d’un facteur de remodelage de la chromatine, les cellules souche prolifèrent excessivement et forment très vite des amas de cellules souche (en rouge).

 

Le laboratoire est membre du LABEX DEEP
- Development, Epigenesys, Epigenetics, Potential (2012-2020)

 



Publications clés

  • Année de publication : 2012

  • The Drosophila adult posterior midgut has been identified as a powerful system in which to study mechanisms that control intestinal maintenance, in normal conditions as well as during injury or infection. Early work on this system has established a model of tissue turnover based on the asymmetric division of intestinal stem cells. From the quantitative analysis of clonal fate data, we show that tissue turnover involves the neutral competition of symmetrically dividing stem cells. This competition leads to stem-cell loss and replacement, resulting in neutral drift dynamics of the clonal population. As well as providing new insight into the mechanisms regulating tissue self-renewal, these findings establish intriguing parallels with the mammalian system, and confirm Drosophila as a useful model for studying adult intestinal maintenance.
  • Année de publication : 2011

  • Tight regulation of self-renewal and differentiation of adult stem cells ensures that tissues are properly maintained. In the Drosophila intestine, both commitment, i.e. exit from self-renewal, and terminal differentiation are controlled by Notch signaling. Here, we show that distinct requirements for Notch activity exist: commitment requires high Notch activity, whereas terminal differentiation can occur with lower Notch activity. We identified the gene GDP-mannose 4,6-dehydratase (Gmd), a modulator of Notch signaling, as being required for commitment but dispensable for terminal differentiation. Gmd loss resulted in aberrant, self-renewing stem cell divisions that generated extra ISC-like cells defective in Notch reporter activation, as well as wild-type-like cell divisions that produced properly terminally differentiated cells. Lowering Notch signaling using additional genetic means, we provided further evidence that commitment has a higher Notch signaling requirement than terminal differentiation. Our work suggests that a commitment requirement for high-level Notch activity safeguards the stem cells from loss through differentiation, revealing a novel role for the importance of Notch signaling levels in this system.
  • Année de publication : 2010

  • Adult stem cells maintain tissue homeostasis by controlling the proper balance of stem cell self-renewal and differentiation. The adult midgut of Drosophila contains multipotent intestinal stem cells (ISCs) that self-renew and produce differentiated progeny. Control of ISC identity and maintenance is poorly understood. Here we find that transcriptional repression of Notch target genes by a Hairless-Suppressor of Hairless complex is required for ISC maintenance, and identify genes of the Enhancer of split complex [E(spl)-C] as the major targets of this repression. In addition, we find that the bHLH transcription factor Daughterless is essential to maintain ISC identity and that bHLH binding sites promote ISC-specific enhancer activity. We propose that Daughterless-dependent bHLH activity is important for the ISC fate and that E(spl)-C factors inhibit this activity to promote differentiation.